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佟超实验室在Cell Death and Differentiation发文揭示脯氨酸合成关键酶P5CS通过调控线粒体氧化磷酸化调控神经系统稳态

时间:2020年08月11日 访问次数:214

   线粒体是细胞中的能量工厂和代谢中心,但线粒体内的多种代谢过程之间如何协同整合并对外界信号做出反应还不清楚。P5CS是線粒體內合成脯氨酸和鳥氨酸前體物P5C的關鍵酶。ALDH18A1基因編碼P5CS,其突變會導致皮膚松弛症和痙攣性截癱。患者除了有皮膚松垂、關節松弛、肌張力減退、白內障等早老症狀外,還常出現智障和漸進性的神經退化,但致病機制不清。

   在本项研究中,佟超教授实验室发现在正常哺乳动物细胞中,P5CS在線粒體基質中呈短棒和環型分布。而在衰老細胞中P5CS則彌散分布在線粒體中。進一步研究發現氨基酸饑餓和氧化刺激均導致P5CS分布發生變化,暗示P5CS可以感受胞內外環境刺激。缺失P5CS的細胞對環境刺激更加敏感。P5CS缺失果蠅半數不能孵化爲成蠅,而能夠孵化的新生果蠅眼中則會積累大量脂滴,並隨著日齡增加出現感光神經元的退化。代謝組學數據顯示,P5CS缺失細胞中不但出現脯氨酸和鳥氨酸合成異常,也出現脂代謝和嘌呤代謝異常。進一步研究發現,P5CS可以調控線粒體呼吸複合體的組裝。P5CS缺失後,線粒體氧化磷酸化出現異常,進而導致脂消耗和嘌呤合成異常。

  

   本研究揭示了P5CS可以作爲一個外界刺激的感受器調控整合多種線粒體代謝途徑,爲研究線粒體調控神經系統穩態維持和衰老提供了新的思路。也從一個新的角度揭示了ALDH18A1突變的致病機制。

   本研究得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金等项目的资助。佟超教授实验室的博士生杨兆颖和赵小翠为论文的共同第一作者,佟超教授为该论文的通讯作者。医学院的纪俊峰教授、刘洋同学、杭州师范大学的刘俊平教授也协助了本项研究。

 文章鏈接https://www.nature.com/articles/s41418-020-0601-5