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2020年7月10日佟超實驗室在eLife發文揭示線粒體蛋白Miga通過調節線粒體和內質網的接觸來維持神經系統穩態

时间:2020年07月13日 访问次数:77

 2020年7月10日,我院佟超實驗室在eLife在線發表題爲“Miga mediated endoplasmic reticulum-mitochondria contact sites regulate neuronal homeostasis”的研究論文。隨著人類壽命的延長,諸如帕金森氏病、老年癡呆等神經退行性疾病的發生日益普遍。然而,人們對這些疾病發生發展的分子機理還知之甚少,治療和緩解這些疾病面臨巨大挑戰。神經退行性疾病是一大類神經系統疾病的通稱,雖然症狀各不相同,但因爲都涉及到神經元的死亡,所以在致病機制上有很多類似之處。線粒體是細胞中的能量工廠和代謝中心,其功能異常與神經退行性疾病密切相關。線粒體在細胞中與負責蛋白和脂質合成的內質網存在緊密的接觸,它們之間的接觸位點被稱爲內質網-線粒體接觸位點(ERMCSs)。ERMCSs參與胞內鈣離子平衡、脂質轉運、線粒體動態平衡、以及自噬等過程。然而,在高等真核生物中,ERMCSs的分子組成、功能以及其是如何被調控的仍不清楚。新近研究發現,老年癡呆患者神經元中ERMCSs增多,然而這一現象是否是老年癡呆的致病因素還不清楚。

   在本项研究中,佟超教授实验室发现线粒体外膜蛋白Miga過度表達會顯著增加ERMCSs,並導致嚴重的感光神經元退化表型。Miga與內質網蛋白Vap33相互作用介導內質網和線粒體的接觸,當突變Miga的FFAT結構域或者在過表達Miga的時候敲低Vap33表達後,退化的視感光神經元得到了恢複。進一步研究發現,通過其他方式人爲增加ERMCSs也會導致嚴重的感光神經元退化。暗示ERMCSs的增加確實是導致神經系統穩態異常的原因之一。

   本研究還發現Miga存在多位点磷酸化修饰,不同位置的磷酸化具有不同的功能。Miga FFAT 结构域内部和附近的丝氨酸残基的磷酸化是其与VAP33结合以及介导ERMCSs形成所必需的。VAP33与Miga的相互作用促进了上游丝氨酸/苏氨酸簇的进一步磷酸化,从而微调了Miga的活性。蛋白激酶CKI和CaMKII参与了Miga的磷酸化。Miga哺乳动物同源基因编码的MIGA2蛋白在哺乳动物细胞中具有相似的功能。

   本研究揭示了神经元内ERMCSs的異常可以直接導致神經元的退化,暗示幹預ERMCSs很可能可以作爲治療老年癡呆和其他神經退行性疾病的手段。

图1:  Miga通過其FFAT結構域與內質網蛋白Vap33相互作用

圖2:Miga通過其FFAT結構域與Vap33相互作用來增加內質網和線粒體的接觸從而導致果蠅神經退行性病變。藍色表示的是感光小體(rhabdomeres),紅色表示的是線粒體(Mitochondria),綠色表示的是內質網(ER),黃色區域部分表示的是感光細胞放大圖相應的位置。紅色箭頭表示線粒體和內質網接觸位點。

   本研究得到了國家自然科學基金項目、國家重點研發計劃項目、浙江省自然科學基金等項目的資助。研究中的質譜分析得到了本院質譜平台楊兵研究員的幫助。佟超教授實驗室的博士生徐玲娜和碩士生王茜爲論文的共同第一作者,佟超教授爲該論文的通訊作者。浙江大學第二附屬醫院的王利權教授和杭州師範大學的劉俊平教授也協助了本項研究。

原文鏈接:https://elifesciences.org/articles/56584