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2019年9月6日范衡宇课题组在Cellular and Molecular Life Sciences上發表論文,揭示DCAF13调控卵母細胞成熟的分子机制

时间:2019年09月06日 访问次数:639

日,Cellular and Molecular Life Sciences在线发表了亚冠娱乐范衡宇课题组的研究论文“The CRL4?DCAF13 ubiquitin E3 ligase supports oocyte meiotic resumption by targeting PTEN degradation”發現CRL4 E3泛素連接酶底物識別蛋白DCAF13通過誘導PI3K通路的關鍵調節蛋白PTEN發生多聚泛素化降解,從而維持卵母細胞中PI3K信號通路的活性促進卵泡發育和卵母細胞減數分裂成熟,維持雌性哺乳動物的生育力

雌性哺乳動物出生前後,體內所有卵母細胞細胞周期同步到達第一次減數分裂前期的雙線期,並一直停滯這一階段,直到排卵前几个小时在激素作用下恢复減數分裂核膜破裂染色质凝集。前中期时,纺锤体开始组装并捕获浓缩的染色体。直到所有染色体都整齐排列在赤道板上,細胞周期才继续往后推进,同源染色体分离,排出第一极体。之后再度阻滯在第二次減數分裂中期,直到受精。之前的研究工作證明,在哺乳動物中,PI3K/AKT信號通路促進卵泡發育和卵母細胞恢复減數分裂,對于雌性生育力維持至关重要。而抑癌基因Pten是该通路中的负调节因子,当卵泡发育到一定程度后需要被降解;相反地在卵母細胞中特异性敲除Pten基因,将会引起卵泡提前发育和过度激活,從而引起卵巢早衰。但是在生理条件下卵母細胞中谁负责在特定时期降解PTEN蛋白呢?這是雌性生殖領域多年未解的科學問題。

範衡宇教授實驗室在之前的研究發現一個新的CRL4 E3泛素連接酶底物識別蛋白DCAF13在人和小鼠早期胚胎中高表達并發現缺失DCAF13的胚胎只能發育至桑葚胚階段(Zhang, et al, EMBO Journal, 2018)爲了進一步闡明DCAF13在卵泡发育和卵母細胞中的功能,範衡宇教授实验室在卵母細胞中特异性敲除Dcaf13基因,發現Dcaf13敲除影響了pre-rRNA的剪切和核糖体小亚基的组装,导致这些卵母細胞生长缓慢,很快凋亡,造成卵巢早衰(Zhang, et al, Cell Death & Differentiation, 2018)在接下來的研究工作中,該課題組Dcaf13在減數分裂成熟过程进行了细致的觀察和機制探索。结果發現,CRL4BDCAF13 E3泛素連接酶可以識別並泛素化降解PI3K信號通路的抑制PTEN,從而維持了卵母細胞中AKT的活性,促進細胞周期激酶CDK1的激活,推动減數分裂恢复。当卵母細胞中DCAF13缺失後,PTEN蛋白被積累,PI3K信號通路不能正常激活,使得部分卵母細胞不能恢复減數分裂,阻滞在第一次分裂前中期;同时卵母細胞中DCAF13缺失後也導致後期促進複合體APC不能正常激活,阻碍了卵母細胞中期向後期轉換

 

Dcaf13基因敲除的卵母細胞具有減數分裂缺陷:微管组织中心组装,纺锤体形态和染色体排列异常。(范衡宇实验室,Cellular and Molecular Life Sciences2019

這些系列研究不仅發現了促进卵母細胞成熟的新基因,也揭示了DCAF13参与減數分裂細胞周期调控网络的内在分子机制;更重要的是,找到了降解PTEN的泛素連接酶,進一步闡明PI3K信號通路在卵母細胞中的調控機制,對于卵泡发育和卵母細胞成熟机理研究以及辅助生殖临床实践都有一定的创新性意义范衡宇实验室已毕业博士生张珏、张银丽和在读博士研究生赵龙雯为本文章共同第一作者,範衡宇教授为通讯作者。

 

DCAF13在卵母細胞減數分裂过程對細胞周期蛋白调控的示意图。(范衡宇实验室,Cellular and Molecular Life Sciences2019

 

原文鏈接:https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00018-019-03280-5