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2019年1月21日冯新华实验室在Nature Cell Biology发文阐明癌症发生的新调控机制和癌症靶向治疗的新思路

时间:2019年01月22日 访问次数:1539

 2019121日,馮新華實驗室在Nature Cell Biology (自然?细胞生物学)在线发表了题为“ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumor suppressor functions”的研究论文。該研究首次揭示了在間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性腫瘤中SMAD4存在酪氨酸磷酸化修飾,此修飾導致經典TGF-β/SMAD信號通路的功能喪失,而ALK抑制劑能夠恢複ALK陽性腫瘤細胞對TGF-β信號的響應。該研究對于細胞信號轉導的精細調控具有重要的理論意義,同時對于癌症靶向治療具有一定的指導意義。

 TGF-β在癌症發生的早期具有重要抑癌作用,但癌細胞自身常會建立起逃逸TGF-β信號的分子機制。例如,介導TGF-β信號的關鍵蛋白SMAD4在胰腺癌和消化道腫瘤中會發生高頻率的缺失和突變。但是,在很多其它類型的癌症中卻極少出現SMAD4基因的變異,這表明非腸胃道癌症細胞中可能存在其它導致TGF-β信號失活的調控機制。衆所周知,許多癌症如淋巴瘤、肺癌、神經母細胞瘤中存在ALK的異常激活。該研究發現,在ALK陽性腫瘤細胞中,激活型ALK直接結合SMAD4並對其第95位酪氨酸(Tyr95)進行磷酸化修飾(PY95)。由于Tyr95位點位于SMAD4的DNA結合結構域,該位點的磷酸化修飾導致SMAD4喪失了與DNA結合的能力。進一步實驗分析表明,磷酸化的SMAD4不能正常傳遞TGF-β信號和調控下遊基因的表達,導致TGF-β的腫瘤抑制功能喪失。長期以來TGF-β研究領域均未發現SMAD家族蛋白存在酪氨酸位點的磷酸化修飾,鑒于大多數腫瘤細胞具有不同酪氨酸激酶的持續性激活,該研究爲TGF-β信號的調控提出了一種新機制。  

    該研究還發現在人間變性淋巴瘤中,ALK陽性與SMAD4的PY95呈現強烈的正相關,提示SMAD4的PY95可以作爲ALK陽性的新型診斷標記。此外,ALK抑制劑目前是治療ALK陽性非小細胞肺癌的一線靶向藥物,該藥物治療其它ALK陽性癌症的臨床試驗也在進行中。該研究發現ALK抑制劑能夠消除SMAD4的酪氨酸磷酸化,從而恢複ALK陽性腫瘤細胞對TGF-β信號的響應。由于TGF-β信號通路能夠調節機體的許多生理和病理反應(包括免疫抑制、器官纖維化及腫瘤轉移),該研究也提示了ALK抑制劑的潛在副作用,爲ALK陽性癌症的靶向治療中ALK和TGF-β抑制劑聯合用藥的可行性提供了理論依據。

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        圖注:ALK陽性腫瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信號轉導中的作用示意圖。

       在正常的生理條件下,SMAD複合物轉導TGF-β腫瘤抑制信號。在激活型ALK(caALK)的腫瘤中,持續性激活的ALK直接磷酸化SMAD4的酪氨酸位點。盡管存在SMAD複合體,但SMAD4不能與DNA結合,因此無法誘導腫瘤抑制所必需的基因表達。

 

       該研究論文第一作者張倩婷曾獲得浙江大學爭創優秀博士學位論文資助。此項研究的部分工作獲得了國家自然科學基金重大項目和重點項目、科技部國家重大研究計劃以及浙江大學基本科研業務費專項資金的支持。

       原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41556-018-0264-3