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2018年11月21日张龙实验室在Molecular Cell报道OTUB2独立于Hippo-信号直接激活YAP/TAZ并促进肿瘤转移的机制

时间:2018年11月22日 访问次数:1119

2018年11月21日,張龍實驗室在Molecular Cell发表题为“OTUB2 promotes cancer metastasis via Hippo-independent activation of YAP and TAZ”的研究论文,揭示了去泛素化酶OTUB2不依赖于Hippo信号直接激活YAP/TAZ的分子机制,解释了恶性肿瘤中YAP/TAZ蛋白高度积累的原因。 

转录调节因子 YAP/TAZ在肿瘤的转移和恶化中有着重要的作用。在恶性肿瘤中YAP/TAZ显示出很强的激活,YAP/TAZ的激活可以诱导肿瘤干细胞特性的产生,促进肿瘤的生存和转移,增强耐药性(Cordenonsi et al., 2011; Zanconato and Piccolo, 2016),但在乳腺癌的临床病人样本中,并没有发现类似肝癌和髓母细胞瘤中YAP基因的扩增,TAZ基因的扩增也相对很少(Overholtzer, M. et al., 2006; Fernandez, L. A. et al., 2009)。相反,Hippo-信号的组分在上述肿瘤中很少发生突变,那么是什么原因导致恶性肿瘤YAP/TAZ的高表达和激活呢? 

該項研究中,張龍研究團隊在乳腺癌轉移過程中發現OTUB2是一個潛在的促進乳腺癌轉移的因素。實驗證明OTUB2主要通過促進乳腺癌幹細胞的産生來增強腫瘤的轉移。OTUB2高表達的乳腺癌病人傾向于較差的生存預期;基因富集分析發現,OTUB2與抑癌基因p53/PTEN/BRCA等失活和原癌基因KRAS的激活等特征相關。爲了探究OTUB2促進癌症轉移的分子機制,研究人員綜合利用RNA-seq轉錄組和串聯質譜蛋白組等方法證實OTUB2激活YAP/TAZ信號通路;OTUB2可以去除YAP/TAZ的多聚泛素化鏈從而穩定YAP/TAZ且OTUB2對YAP/TAZ的穩定作用不依賴于上遊Hippo的失活。非常有意思的是,從原核細胞中純化的OTUB2並不能在體外直接去除OTUB2的泛素化;免疫共沈澱與YAP/TAZ相互作用的去泛素化酶時也並未發現很強的結合蛋白;這這些結果提示OTUB2對YAP/TAZ的調控活性可能受到其本身蛋白翻譯後修飾的調控或觸發。

进一步研究发现,OTUB2的赖氨酸233位会被多聚SUMO化修饰且SUMO化修饰对于OTUB2调控 YAP/TAZ是必需的。当SUMO化位点发生失活性突变后,OTUB2既不能与YAP/TAZ发生相互作用,也不能去除YAP /TAZ的泛素化。相反,模拟SUMO化修饰的OTUB2则显示出更强的针对YAP/TAZ的去泛素化能力。SUMO化修饰经常通过 SUMO:SIM(SUMO-interacting motif)相互作用进一步调控底物蛋白的功能。该研究发现,YAP和TAZ上都存在进化上(从果蝇到人)高度保守的SIM基序,介导了YAP/TAZ与多聚SUMO化的OTUB2相互结合。在一系列促肿瘤转移的因子中,研究人员发现EGF会增强OTUB2的SUMO化并进一步发现其其下游KRAS的激活可以强烈地促进OTUB2的SUMO化从而稳定YAP/TAZ的蛋白水平。尽管KRAS、HRAS和N-RAS的突变在乳腺癌中相对罕见,但RAS信号通路的在50%的乳腺癌中高度活化,被认为是肿瘤复发的主要原因(Sivaraman et al.,1997; von Lintig et al., 2000)。因此,该研究不仅揭示了去泛素化酶 OTUB2激活YAP/TAZ、逃脱Hippo控制并促进癌症转移的分子机制,也首次将YAP/TAZ激活的信号网络纳入为EGF/RAS的下游。EGF受体信号传导中的激活突变经常在人类癌症中发现,突变体EGFR作为癌症治疗的有效靶标。基于该项研究,RAS或EGFR产生的致癌信号可能部分经由YAP / TAZ活化介导。此外,靶向YAP / TAZ可能是RAS突变或RAS激活的肿瘤的潜在治疗策略。

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圖注:OTUB2調控YAP/TAZ活性促進腫瘤惡化和轉移的工作示意圖 

张龙实验室14级博士研究生张正奎为本文的第一作者,张龙教授为本文的通讯作者。该项研究得到中国科技部重点研发计划(2016YFA0502500 to L.Z.)、国家自然科学基金(31471315, 31671457, 31741086 and 91753139 to L.Z.)、浙江省杰出青年基金(LR14C070001 to L.Z.)、浙江省科技重大项目(No. 2015C03045 to M.Z.)等基金的支持。

 

 

原文鏈接:https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30890-6