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2018年7月17日靳津實驗室在JEM發表論文闡明CRL4DCAF2在自身免疫病的重要作用及分子機制

时间:2018年07月23日 访问次数:1620

2018年7月17日,靳津實驗室在Journal of Experimental Medicine (JEM) 发表题为"CRL4DCAF2 negatively regulates IL-23 production in dendritic cells and limits the development of psoriasis "的研究论文,揭示了CRL4DCAF2在调节非经典NF-κB信号通路和自身免疫病中的重要作用和分子机制。

CRL4作爲泛素連接酶,可以通過結合不同的接頭蛋白(稱爲DCAFs),這些接頭蛋白可以招募底物到泛素連接酶上發揮多種生理學功能。DCAF2(又稱爲CDT2或DTL)是CRL4的一種底物接頭蛋白。CRL4DCAF2泛素連接酶是公認的細胞周期調節關鍵蛋白,在有絲分裂和S期過程中具有重要作用。CRL4DCAF2可以促進複制起始蛋白(CDT1,SETD8)和細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑p21發生泛素化降解。但由于缺乏可行的動物模型,CRL4DCAF2在體內尤其是免疫系統中的功能仍然未知。

NEDD靶向藥物MLN4929,可以使CRL失活,已經在各種類型的淋巴瘤和急性髓系白血病的臨床試驗中進行研究。MLN4924處理小鼠,會增加小鼠銀屑病模型的嚴重程度,這與樹突狀細胞中缺失DCAF2造成的表型一致,說明DCAF2在自身免疫病中具有重要的負調控功能。研究進一步發現樹突狀細胞(DCs)中的CRL4DCAF調節NIK的蛋白穩定性,進而負調節IL-23的産生。CRL4DCAF2促進NIK的多聚泛素化和隨後的降解,有趣的是,這個過程不依賴于TRAF2或TRAF3的降解。DCAF2的缺失可以促進NIK的積累和RelB的核轉運。樹突狀細胞中條件性敲除DCAF2的小鼠對自身免疫性疾病的敏感性增強。研究表明,細胞周期分子CRL4DCAF2對于控制NIK的穩定性至關重要,並闡明了一個控制炎症疾病的獨特機制。

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图 1: DCAF2 调节 IL-23 生产和银屑病症状的分子机制。NF-kB活性的紊乱激活常与自身免疫性疾病相关。细胞周期分子CRL4DCAF2对于树突状细胞的稳态发挥着重要的调节作用。银屑病患者中,低表达的DCAF2通过活化非经典NF-kB,促进IL-23的异常表达。

靳津課題組博士研究生生黃濤和高正君爲共同一作,靳津教授爲本文的通訊作者。該課題得到了國家自然科學基金、浙江大學基礎研究專項基金的資助。

原文鏈接:http://jem.rupress.org/content/early/2018/07/16/jem.20180210