當前位置:首頁  科學研究  發表論文  論文列表

2018年3月20日宋海实验室在Cell Reports發表論文阐述Lis1 / NDE1复合物在FGF信号通路中的作用及其机制

时间:2018年03月21日 访问次数:1719

2018年3月20日,宋海實驗室在Cell Reports在線發表題爲“The LIS1/NDE1 Complex Is Essential for FGF Signaling by Regulating FGF Receptor Intracellular Trafficking”的研究論文,揭示LIS1 / NDE1複合物在小鼠胚胎肺和四肢發育中的作用及其相關分子機制。

以前關于LIS1/NDE1的研究主要集中在神經發育領域。Lis1Nde1的突變會引起小鼠神經系統發育缺陷。同樣,LIS1基因突變的病人會發展成嚴重的神經發育疾病―I型無腦回畸形,這種疾病被認爲是由于神經元前體細胞分裂遷移失敗、動力蛋白所驅動的細胞進程紊亂缺失所導致。LIS1自身二聚化後能直接與動力蛋白發生相互作用, NDE1 / NDEL1促進、增強動力蛋白與LIS1的相互作用。LIS1/NDE1對于動力蛋白所介導的物質運輸以及高爾基體、胞內體、溶酶體和線粒體的正確的細胞定位也是必需的。

成纖維細胞生長因子( FGF ) 信號傳導在胚胎器官發生中起著重要作用。尤其是肺和四肢的發育高度依賴于FGF信號調節的上皮細胞與間充質細胞的相互作用。FGFs能與FGF受體的四種可變剪切形式結合(FGFR1-FGFR4),引起細胞內信號傳導級聯反應,這其中包含我們所熟知的RAS/RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信號通路。

宋海實驗室發現在小鼠胚胎肺的內胚層以及四肢的間充質細胞中條件性敲除Lis1 會導致肺和四肢的發育不全,而這一現象可以通過激活致癌基因Kras來部分修複。在這些突變體中,會出現的明顯細胞凋亡增多以及FGF信號通路活性降低的現象,與此同時,在Lis1缺失的MEF細胞中,FGF信號傳導也存在相應缺陷。分子機制上,宋海實驗室發現LIS1能調節FGF受體定位,蛋白質穩定性和再循環。值得注意的是,FGFR1能促進NDE1酪氨酸磷酸化,從而導致LIS1 / NDE1复合物解体。膜性细胞器和蛋白复合物的胞内运输是细胞信号传导和细胞发挥功能的基础。细胞质内的动力蛋白以及它的調節蛋白LIS1NDE1對于各種胞內載體沿著微管網絡運輸十分重要。因此,該研究首次發現了LIS1 / NDE1复合物是一种重要的FGF信号調節因子,为细胞信号传导,受体胞内的转运机制以及LIS1 / NDE1突變相關遺傳疾病提供了新的見解。

 600.png

图注:在小鼠胚胎肺和四肢中敲除Lis1,导致严重的肺和四肢发育缺陷。在分子水平上, LIS1/NDE1复合物调控FGF信号通路的转导,进而影响了胚胎肺与四肢的发育。


宋海課題組博士研究生劉連勝和盧晉秋爲論文的共同第一作者,宋海教授爲本文的通訊作者,合作者包括北生所的湯楠研究員。該研究得到了國家自然科學基金、浙江省自然科學基金的資助。



原文鏈接:http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30272-9